头条儿童囊性纤维化

作为众多影响寿命的遗传疾病之一，囊性纤维化（cysticfibrosis，CF）以慢性、进行性阻塞性肺疾病为主要表现，并伴其他系统受累，如胰脏功能不全导致的吸收不良、营养不良、肝脏疾病、肝硬化和CF相关糖尿病。本文主要介绍CF主要临床表现、诊断方法、管理方法及相关的问题和并发症的处理方法等。

诊断

年，CF学会专家共识小组制定的诊断标准如下：①有一个或多个临床特征性表型，如慢性、反复性鼻窦肺部疾病，营养不良和消化道疾病，男性泌尿生殖系统畸形（例如：输精管缺如）；②有CF家族史；③新生儿筛查试验阳性，并且实验室检查证实存在CFTR功能障碍，如汗液中氯离子含量升高，或发现2处致病CFTR基因突变，以及人体内鼻上皮细胞离子转运异常。

毛果芸香碱汗液试验

CF诊断的金标准是年Gibson和Cooke发明的毛果芸香碱汗液试验，CF患者汗液中的氯离子浓度往往高于正常值。该试验通过测定汗液中的氯离子浓度可以诊断CF，为了确保试验的精确性，需要有经验的工作人员在经认证的实验室内使用标准化的试验方法进行。汗液氯离子水平与年龄相关，但是无论年龄大小（见表），如果氯离子浓度大于60mEq/L就可以考虑诊断CF。此时，通过进一步汗液检查或基因检测可证实异常的汗液试验结果。

基因检测

基因检测通常有助于确诊，尤其对汗液试验中氯离子浓度不确定的病例而言。

鼻黏膜电位差测定

鼻黏膜电位差测定对于确诊CF也有帮助，特别是针对临床不典型的病例。但该试验不能作为标准的诊断方法，并且只在少数CF中心开展。

CF新生儿筛查

CF新生儿筛查是测定免疫反应性胰蛋白酶（IRT）的含量，通常是取自新生儿的足跟血。如果IRT水平升高，需行2次IRT检查（IRT/IRT）或CFTR突变检测（IRT/DNA）。

阳性筛查结果提示IRT水平在新生儿7~14d持续升高，或者至少有1处CFTR基因突变。该结果应引起初级保健医师和患儿家属的注意，患儿需到认证机构接受汗液试验检查以进行更准确的评估。汗液试验结果正常[30mEq/L（30mmol/L）]意味着CF的可能性不大。而汗液试验中氯离子浓度升高[≥60mEq/L，（≥60mmol/L）]则支持CF的诊断，需要进一步诊断检查（例如根据新生儿筛查的类型，行基因检测来确定是一或两处CFTR突变）。汗液中的氯离子浓度在30~50mEq/L（30~50mmol/L）之间需进一步基因分析和临床评估。

就目前新生儿筛查结果看，出生时存在CFTR功能异常的患儿不会立刻有相应的临床表现，即CFTR相关的代谢异常综合征。另外，需注意是否为假阴性结果，特别是诊断为胎粪性肠梗阻的患儿。因此，如果临床怀疑CF，无论年龄多大，即使新生儿期筛查结果是正常的，也需要做汗液试验。

临床表现

大部分未能通过新生儿筛查确诊的CF患者，主要依据三联征诊断：①反复鼻窦炎和肺部感染；②脂肪泻；③生长迟滞。85%的患者有胰腺外分泌功能不全的表现（见图）。

图.囊性纤维化的临床表现

在婴幼儿期，一些特殊的症状对诊断CF有很强的提示作用。如产前超声检查发现肠管强回声提示肠梗阻，大约10%有该征象的胎儿患有CF。15%~20%患有CF的新生儿有迟发性羊水粪染、胎粪阻塞综合征或胎粪性肠梗阻，这与高蛋白浓度的胎粪有关，影像学检查可表现为胀气和肠管扩张，50%的患者合并有肠穿孔和腹膜炎。通常需要外科干预。在6个月至3岁之间未经治疗的CF患儿中，有20%发生直肠脱垂，主要与吸收不良、营养不良及排大量粪便有关。

其他一些不常见的临床症状包括：①缺盐综合征，导致低钠、低钾及低氯性代谢性酸中毒；②新生儿黄疸期延长，与肝内胆汁淤积及肝外胆管梗阻有关；③由于吸收不良导致水肿、低蛋白血症及肠病性肢端皮炎；④继发于维生素K缺乏导致的新生儿出血性疾病。

对于年龄较大儿童、青春期儿童及成人中，同时存在呼吸系统和消化系统临床表现时要考虑到CF。慢性、反复鼻窦和呼吸道感染，控制不佳或难治性哮喘、鼻息肉、支气管扩张，杵状指等是呼吸系统受累的主要表现。

此外，具有诊断意义的消化道症状还包括体重增加缓慢或不增加、脂肪泻、直肠脱垂、肠梗阻、慢性便秘或肝脏疾病。胰腺炎可见于胰腺功能正常的CF患者。自实行新生儿筛查以来，上述临床症状并不十分常见。

维持肺部健康和营养状况的治疗

囊性纤维化（CF）造成气道黏性分泌物稠化，通过慢性阻塞、感染、炎症，最终导致支气管扩张和肺实质破坏（见图）。随肺部疾病进展，出现慢性呼吸道症状如咳嗽、痰量增多。

治疗CF消化道疾病的总体目标是改善患者的营养状况，达到符合年龄的生长发育。对于同时有呼吸道和消化道症状的患者，治疗从确诊时就应开始，并应持续终生。

CF肺部疾病治疗包括控制慢性气道感染，特别是对铜绿假单胞菌的感染，以及清除气道分泌物和抗炎治疗。

慢性气道感染

对于慢性气道感染的管理包括定期进行呼吸道分泌物细菌培养。对于新近感染铜绿假单胞菌患者通常采用吸入妥布霉素。对于慢性铜绿假单胞菌或革兰氏阴性菌感染者而言，通常采用吸入妥布霉素或氨曲南。

气道分泌物的清除

在CF患者肺部管理中，呼吸道清除可去除气道分泌物，清除细菌以减少感染，还可清除其他刺激物，从而改善气体交换，纠正通气血流比例失调，并降低蛋白水解酶活性。

常用呼吸道分泌物清除手段包括体位引流、胸部叩拍、主动呼吸周期，自体引流，呼气末正压通气（高压或振荡），高频胸壁振荡和锻炼。

基因修饰治疗

Ivacaftor是一种口服增强剂，对于GD型突变该药活性最大。Ivacaftor目前已被美国食品和药物管理局（FDA）批准用于至少1处Ⅲ型CFTR基因突变（如GD）的CF患者。

慢性气道炎症的治疗

胰酶替代疗法

脂溶性维生素替代疗法

胰腺功能不全者脂肪吸收不良的另一个后果是脂溶性维生素A、D、E和K的缺乏。维生素的替代疗法可从诊断开始，并且每年进行血清水平监测。所需剂量通常比非CF患者高，市售维生素组合产品可以满足需要。

CF患者常见肺部及肺外并发症的诊断和管理

肺部疾病加重

CF的肺部疾病源于黏液浓缩和慢性细菌感染，引起的日益加重的症状间歇性恶化通常被称为肺部疾病加重，其特点为呼吸道症状的加重，如咳嗽、咯痰加重，和间歇性客观指标恶化。发热不是肺部疾病加重的典型症状。根据急性加重的程度，治疗可分为口服、吸入或静脉注射抗生素。

咯血

一般认为，大咯血是危及生命的紧急情况。处置包括维持心肺功能和支持治疗，但此时非甾体类抗炎药和呼吸道清除措施应被限制。

气胸

CF中的另一种常见肺部并发症是气胸。大量气胸应放置胸腔引流管。化学或外科胸膜固定术适合复发性大量气胸。

慢性鼻窦炎和鼻息肉

CF的上气道疾病包括慢性鼻窦炎和鼻息肉病。几乎所有的CF患者都会有慢性鼻窦炎影像学表现，出现鼻梁扩大和鼻中隔变形等表现。功能性内窥镜鼻窦手术是标准治疗方案。

远端肠梗阻综合征

远端肠梗阻综合征（DIOS）临床表现为腹痛、腹胀和呕吐。

DIOS的鉴别诊断包括便秘、术后粘连、肠扭转、肠套叠、阑尾炎和炎症性肠病。治疗包括合理补液和渗透性泻剂使用。手术介入一般不用于DIOS的早期诊断和治疗。

囊性纤维化肝脏疾病

大多数CF肝脏疾病（CFLD）最常见的临床表现是查体发现肝脏肿大。病理组织活检依然是诊断的金标准。当确诊为CFLD时，推荐熊去氧胆酸治疗。

建议肝脏病变患者每年进行筛查，评估肝脏相关疾病（如是否有静脉曲张）的患病风险，以考虑是否需要其他治疗，如肝移植。

囊性纤维化相关糖尿病

CF相关糖尿病在胰腺功能不全的人群中越来越普遍，有较高的死亡率。酮症酸中毒在CF相关糖尿病患者中罕见。

根据年指南，建议超过9岁的CF患者每年进行口服葡萄糖耐量筛选试验。胰岛素是治疗CF相关糖尿病的首选；不推荐口服降糖药。

预后

总体而言，CF患者存活率在提高。治疗目标主要有早期诊断和筛查、治疗原发病和其相关临床症状、改善肺功能和营养状况。药物干预，包括新的基因突变靶向治疗，对CF患者健康状况将产生深远的影响。初级保健医师和专科医师，患者和家庭之间的有效沟通对维持最佳健康和生活质量至关重要。

本文由首都医科医院李礼翻译，徐保平审校，已发表在《儿科学大查房》上。

（《儿科学大查房》原创作品，未经书面授权，其他







































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