ASCO周福祥教授甲磺酸阿
编者按：
胃癌是中国和世界范围内最常见的恶性肿瘤之一，据赫捷院士团队年发布在JournaloftheNationalCancerCenter杂志的数据显示，年我国胃癌的发病率为18.57/10万，死亡率为12.92/10万，分别位于目前我国恶性肿瘤发病率的第三位和死亡率的第三位，严重威胁到广大人民的生命健康。在组织学类型中，腺癌占主导地位，且约80%的胃腺癌患者确诊时已为晚期，不仅如此，目前转移性胃癌一线治疗的效果并不十分理想，仍待继续研究发掘更有效的治疗策略。
恒瑞医药自主研发的抗血管生成靶向药物甲磺酸阿帕替尼为晚期胃癌的治疗带来了新突破。阿帕替尼是一种血管内皮细胞生长因子受体2(VEGFR-2)酪氨酸激酶抑制剂，已在中国被批准用于治疗既往至少接受过2种系统化疗后进展或复发的晚期胃腺癌或胃-食管结合部腺癌患者。在年更新的CSCO指南中，阿帕替尼是胃癌三线治疗的推荐药物。多项试验表明阿帕替尼在中晚期胃癌治疗中具有良好的疗效，但阿帕替尼在胃癌前线治疗的安全性和有效性仍需探索，基于此，医院腹部肿瘤放化疗科主任周福祥教授开展了甲磺酸阿帕替尼联合多西他赛、替吉奥一线治疗转移性胃腺癌的临床研究，相关结果已在年ASCO上展示，体现了阿帕替尼联合化疗在胃癌一线治疗的良好疗效及安全性。名医悦谈第十期对该研究进行了报道，以飨读者。
研究者说
专家简介
周福祥教授采访视频
·Q1·
目前靶向药物在一线胃癌治疗的研究成果并不多，但G04项目却正是阿帕替尼在一线治疗胃癌的应用，请您简单介绍一下目前转移性胃癌一线治疗的现状，以及您发起本研究的背景？
周福祥教授：目前转移性胃癌的治疗仍然是一个世界性的难题，多年来转移性胃癌的一线治疗的疾病进展情况并不十分理想。而近期连续发表了两个有关免疫治疗的重磅研究，相较于前期的临床研究数据其疗效结果有了很大的改善，但免疫治疗在临床实际应用中还存在一些亟待解决的问题，需要在后续研究中进行探索。
基于本团队多年的临床研究探索，抗血管生成药物阿帕替尼在胃癌的三线治疗中体现出了很好的疗效。为探索阿帕替尼应用于前线治疗能否为患者带来生存机会，设计了本研究，并取得了比较好的结果。本研究的PFS相较于历史研究延长了两三个月，虽然与免疫治疗的结果仍存在差异，但这可能与研究涉及到的患者人群状况、一般经济状况、后续治疗等差异相关，具体原因将在后续的报道中做详细的披露。
·Q2·
据悉您已启动一项由卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼联合化疗治疗胃癌的项目(G05项目)，请问就阿帕替尼与免疫和化疗相结合在胃癌治疗的应用，您有什么看法和建议。
周福祥教授：根据免疫治疗在其他瘤种的治疗效果和有关临床研究，免疫治疗和抗血管生成靶向治疗相互间为协同作用。在转移性胃癌的一线治疗中，已有研究证实免疫治疗联合化疗起到比较好的疗效，同时本中心前期探索的抗血管生成靶向治疗联合化疗在胃癌一线的探索性研究取得比较好的成果。因此认为免疫治疗和靶向治疗在抗肿瘤治疗策略方面可能具有互补效应。
为探索免疫治疗和靶向治疗联合化疗治疗晚期胃癌患者是否能产生更好的疗效，设计了卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼联合化疗治疗胃癌的临床研究(G05项目)，并已获得伦理批准，目前研究正在开展中。期望此研究能够取得比较好的一个疗效，为病人带来更多的生存希望，为临床患者提供更多胃癌治疗的创新策略。
专家简介
·Q1·
请您简单介绍一下G04项目的方案设计、主要疗效数据和安全性结果？
夏泠博士采访视频
夏泠博士：G04项目是由本中心牵头开展的一项阿帕替尼联合多西他赛、替吉奥一线治疗转移性胃腺癌的多中心临床研究，入组患者为尚未接受一线治疗的确诊为转移性胃腺癌患者(包括食管胃底结合部腺癌)。治疗方案为阿帕替尼联合多西他赛、替吉奥一线治疗6个周期，研究目的是评估甲磺酸阿帕替尼联合多西他赛、替吉奥一线治疗转移性胃腺癌的安全性及有效性。主要观察指标为PFS，次要观察指标是OS、ORR和DCR。
自年7月到年12月，共有来自湖北省各地5个中心的45名患者入组本研究，在44例有疗效评价的患者中，其中26名患者部分缓解(PR)，9名患者疾病稳定(SD)，8名患者出现疾病进展(PD)。ORR为60.47%，DCR为81.4%。中位PFS为7.46个月，中位OS为12.42个月。其中90.91%的患者报告了不良事件(AEs)。3-4级AEs的发生率为47.73%。主要3-4级AEs为口腔溃疡(13.64%)、白细胞减少(13.64%)、中性粒细胞减少(13.64%)、手足综合征(6.82%)、高血压(6.82%)、血小板减少(6.82%)。
·Q2·
您认为G04项目体现了阿帕替尼哪些临床疗效与优势？对目前临床实践有什么启发？
夏泠博士：目前转移性胃癌的一线化疗，无论是双药联合方案还是三药联合方案，由于一线进展后接受二线治疗的患者并不多，导致其平均OS都不足一年。研究显示，接受二线化疗继续联合阿帕替尼的患者PFS达4.6个月，OS数据不足。但抗血管内皮生长因子靶向治疗被证明在二线和三线治疗中都是有效的。而阿帕替尼正是对VEGFR2有高度亲和力的酪氨酸激酶抑制剂，自年9月起被CFDA允许用于胃癌的三线治疗。上市后的IV期临床试验Ahead-G进一步证实它可以改善化疗难治性胃癌的OS。本研究结果则证实标准DS化疗联合阿帕替尼一线治疗转移性胃癌患者时，对转移性胃癌患者有良好的耐受性，且安全性可控。这种治疗方式也表现出可延长患者的PFS，表明本研究的治疗方法可能为转移性胃癌提供一个替代的治疗策略。
病例分享
点评专家
患者情况
基本信息：陈某某，63岁，男。
ECOG：1分。
主诉：消瘦7月余，进食后反胃不适2月余，确诊胃癌半月。
现病史：患者-4-5因“消瘦半年余，伴进食后反胃1月余”医院就诊，行胸部CT提示：胃底壁增厚；扫描所及肝脏多发低密度灶，多考虑为转移瘤可能；小网膜囊内淋巴结肿大。胃镜检查示贲门口后壁巨大溃疡，边界清楚，周边粘膜水肿，活检病理报：粘膜肌内层见浸润性生长的腺癌组织，(胃贲门)腺癌。活检蜡块及血液外送基因检测示：MSI稳定型(MSS)，pMMR，HER2阴性(HER2无扩增)，KRAS、NRAS均为野生型，PD-L1蛋白表达(+70%)。-5-8至我院就诊，门诊以“胃癌肝转移”收入我科。起病来，精神、睡眠可，进食稍差，体力稍下降，体重下降10Kg。
既往史、家族史及个人史：24岁时行阑尾炎手术；20多岁时患肺结核并在结核病院进行治疗。否认高血压、糖尿病等慢性病史，否认肝炎病史，诉既往海鲜过敏史，否认药物过敏史。无特殊家族史及个人史。
疾病诊断：胃腺癌IV期伴肝、肾上腺转移。
治疗经过及辅助检查
-5-9入院影像检查：
腹部MRI增强+DWI(-5-9)：贲门-胃小弯侧胃壁增厚，考虑胃癌可能；肝脏多发结节，右侧肾上腺结节，考虑转移可能。
影像学基线：
靶病灶选取肝左叶、右叶两枚最大病灶，长径之和77.65mm；非靶病灶选择胃、右侧肾上腺。
治疗方案
第一周期：-5-12行阿帕替尼(mgqd)+DS(多西他赛mg+替吉奥60mgbid)方案治疗；第二周期：-6-4行阿帕替尼(mg吃5停2)+DS(多西他赛减量25%mg+替吉奥50mgbid)方案治疗；再分别于-6-24、-7-13、-8-7、-8-30行剩余四周期阿帕替尼+DS(多西他赛+替吉奥)方案治疗。六周期后疾病控制，采用甲磺酸阿帕替尼+替吉奥维持治疗。
-6两周期治疗后评估：靶病灶长径之和较基线显著缩小，疗效评估达PR
靶病灶：
非靶病灶：
-7三周期治疗后评估：靶病灶长径之和较基线显著缩小，疗效评估达PR
靶病灶：
非靶病灶：
-8五周期治疗后评估：靶病灶长径之和较基线显著缩小，疗效评估达PR
靶病灶：
非靶病灶：
-9六周期治疗后评估：靶病灶长径之和较基线显著缩小，疗效评估达PR
靶病灶：
非靶病灶：
-11维持治疗2月：靶病灶长径之和较基线显著缩小，疗效评估达PR
靶病灶：
非靶病灶：
表1：病灶变化情况
不良反应：
整个治疗期间，该患者出现的不良反应包括：IV°中性粒细胞减少伴发热、III°血小板减少、II°白细胞减少，行对症处理后血项恢复正常。余未见明显不良反应，整个治疗期间不良反应均可对症处理控制。
病例总结
甲磺酸阿帕替尼联合多西他赛、替吉奥一线治疗转移性胃腺癌的临床研究，该病例疗效优异，治疗第二周期后疗效即可达PR，6个周期治疗后疗效稳定，截止末次随访时间年6月，该患者仍未出现疾病进展，PFS达10.8个月。总之，甲磺酸阿帕替尼联合多西他赛、替吉奥一线治疗转移性胃腺癌的临床研究，疗效良好，且安全可控。
专家点评
转移性胃癌的一线治疗以化疗为主，但仅靠化疗治疗也有一定局限性，甲磺酸阿帕替尼是CSCO指南推荐的胃癌三线治疗的推荐药物，通过甲磺酸阿帕替尼与化疗结合进行胃癌前线的治疗，使部分患者带来了更长的生存获益。通过这个病例，我们可以发现化疗与抗血管药物联合的用药模式，在胃癌一线治疗也显现了其不错的疗效和较好的安全性。
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